汉代为乌贪訾离国。隋为西突厥地，唐隶北庭都护府。
宋属高昌回鹘。明属瓦剌。清初为准噶尔部游牧地。乾隆二十八（1763年）筑绥来堡，三十三年（1768年）置绥来县丞，四十三年（1778年）置绥来县，属迪化州，县治由绥来堡迁康吉城。清光绪十年（1884年）康吉和绥宁二城筑墙连为一体，称绥来城，县治由原康吉移至原绥宁，隶属迪化府。
1914年隶迪化道，1943年隶迪化专员公署，1950年属迪化专区。1954年改称玛纳斯县，属乌鲁木齐专区，1958年属昌吉回族自治州。
2000年，玛纳斯县辖6个镇、3个乡、3个民族乡：玛纳斯镇、北五岔镇、六户地镇、凉州户镇、包家店镇、乐土驿镇、头工乡、广东地乡、兰州湾乡、清水河哈萨克族乡、塔西河哈萨克族乡、旱卡子滩哈萨克族乡。
根据第五次人口普查数据：全县总人口170533人，其中：玛纳斯镇 30576人、乐土驿镇 10784人、包家店镇 16360人、凉州户镇 6485人、北五岔镇 7672人、六户地镇 6682人、头工乡 13221人、广东地乡 6137人、兰州湾乡 13160人、清水河哈萨克民族乡 7505人、塔西河哈萨克民族乡 4764人、旱卡滩哈萨克民族乡 4426人、玛纳斯火力电厂虚拟镇 3770人、县园艺场虚拟乡 2790人、兵团新湖农场虚拟乡 36201人。